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「思春期のストレスは、グルココルチコイドを介してドーパミン作動性ニューロンをエピジェネティックに修飾する」 by 丹羽美苗ら

「思春期のストレスは、グルココルチコイドを介してドーパミン作動性ニューロンをエピジェネティックに修飾する」
 by 丹羽美苗(ジョンス・ホプキンス大学)、鍋島俊隆、澤明 Science, 339, 335-339 (2013)



DISC1 グルココルチコイド



重篤な精神病に関連があるDISC1遺伝子の変異型過剰発現マウスを、

(注:DISC1遺伝子は、染色体1番と11番の間での転座を有するスコットランドの精神疾患多発家系から見いだされた。この転座によって染色体1番上で2つの遺伝子が破壊されると考えられ、そのうちの1つがDISC1である。by 脳科学辞典)

思春期(5~8週)に隔離して飼育してストレスを与えると行動異常が起き、その変化はその後成熟するまで正常に飼育しても続きました。

一方、野生型マウスも、隔離しなかった変異型マウスでもこの変化は起きませんでした。


これはなぜかと言うのが今回のお話しです。


DISC1遺伝子変異型過剰発現マウス(以下変異型マウス)を隔離飼育すると、

ドーパミン合成の律速酵素であるチロシンヒドロキシラーゼの遺伝子のDNAメチル化が促進されました。DNAメチル化はエピジェネティックな変化で、これによってドーパミンの合成は阻害されます。


エピジェネティクス


(注:エピジェネティックについて。人間の体はDNAという分厚い設計図に基づいて作られます。設計図は1つなのに、ある細胞は脳細胞になり、ある細胞は肝細胞になります。体の場所によって、設計図の使うページが違うからです。脳細胞を作る時には、設計図の35ページ~51ページは使わないとか。エピジェネティックとは設計図につける付箋のようなもので、この付箋は環境によって付いたり付かなかったりします。遺伝と環境の接点です)

(エピジェネティックに関しての詳しい説明は以下のブログを参照してください。「エピジェネティックとは」、「エピジェネティクスな変化は遺伝する」)

これによって、

 ・中脳皮質系ドーパミン作動性ニューロンの異常(大脳皮質のドーパミンの減少と、ドーパミンD2受容体の代償的増加)と、

 ・行動の異常(プレパルス抑制試験,強制水泳試験,自発運動量測定試験で、注意力,情動性,刺激に対する反応性などの行動障害)が起こりました。


ドーパミン神経系2


この変化は、グルココルチコイド(=人ではコルチゾール=ストレスホルモン)増加を伴っており、


視床下部下垂体副腎皮質系


グルココルチコイド受容体の拮抗薬(RU38486)の投与によってこの一連の変化は起こらなくなりました。

つまり、

 ・遺伝的な脆弱性のある個体(DISK1変異型過剰発現)が、思春期に精神的なストレスを受けると、

 ・ストレスホルモン(グルココルチコイド)の分泌量が増え、

 ・エピジェネティックな変化によってドーパミンの合成が中脳皮質路で阻害されて、

 ・前頭皮質のドーパミンの減少とD2受容体の増加、及び行動異常が引き起こされるということです。

この変化は、線条体(黒質ー線条体ドーパミン経路)や、側坐核などの辺縁系(中脳ー辺縁系ドーパミン経路)では起こっていませんでした。

中脳ー辺縁系路も中脳ー皮質路も、共に腹側被蓋野でドーパミンが作られて投射される経路ですが、この両者はグルココルチコイドによって異なった制御を受けていることが分かりました。

(今回はちょっと複雑ですが、以前のブログ(緑の文字をクリックしてください)を丁寧にお読みいただけば分かるはずです)


<最近、この分野の研究の発展ってスゴイですね。特に女性の研究が>

 
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ドクターサナギ

Author:ドクターサナギ
「あさなぎクリニック」心療内科・精神科・メンタルクリニックの医師です。反田克彦(そりた・かつひこ)と申します。クリニックは山梨県甲府市の蓬沢町にあります。国道20号(甲府バイパス)の近くで、石和や八代(笛吹市)や甲州市からも、大月や都留、南アルプス市や韮崎、北杜市からのアクセスも良好です。臨床心理士によるカウンセリング、うつ病の復職支援施設・リワークポルト、あさなぎカフェも併設されています。

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