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髄鞘の再生(=再ミエリン化) アルツハイマー病のミエリン仮説

少し復習します。


神経は電気のコードのようなものです。


神経細胞2


コードの中の電線は軸索で、髄鞘(ミエリン鞘)はビニールの絶縁体です。

髄鞘があると伝達の効率がめちゃくちゃ速くなります(~100倍)。ヒトの場合、赤ちゃんの時に重要なところから徐々にミエリン化され、30代後半になるとで脱髄化(ミエリンがなくなる)が始まります。

ミエリン鞘

脱髄といえば多発性硬化症が有名ですが、アルツハイマー病でも脱髄が起こります(「ミエリン化に人参養栄湯が効く」)。


オリゴデンドロサイト


中枢神経ではミエリン鞘はオリゴデンドロサイトが作ります(末梢神経ではシュワン細胞。この二つをグリア細胞と言います)。神経細胞の軸索に、樹状突起をグルグルと巻き付けて。神経細胞の維持と栄養補給を担います。

復習は以上です。

では一体どのように再ミエリン化されるかというのが今日のお題です。

野田昌晴さん(自然科学研究機構・基礎生物学研究所・教授)らの研究です(2015年9月2日・The Journal of Neuroscience)。


再ミエリン化


 ・クプリゾンという物質をマウスに与えるとオリゴデンドロサイトが傷つき、髄鞘が壊れます(=脱髄)。


再ミエリン化2


 ・すると傷ついた神経細胞からpleiotrophinというタンパク質が分泌されます。

 ・pleiotrophinは、OPC(oligodendrocyte precursor cell:オリゴデンドロサイト前駆細胞)のPTPRZ(Receptor-type tyrosine-protein phosphatase zeta:受容体型プロテインチロシンホスファターゼ)受容体と結合します。

 ・PTPRZはOPCが成熟するのにブレーキをかけており、pleiotrophinが結合すると、この作用が解除され、

オリゴデンドロサイト2


 ・オリゴデンドロサイトが成熟して、

 ・再ミエリン化されます。



<ということは、pleiotrophinのように、PTPRZを抑制する薬を開発すれば、脱髄性疾患の治療につながるでしょう>

ーーーーーーーーーーーーーーーーーー

このミエリンの主要な構成タンパク質はMBP(myelin basic protein:ミエリン塩基性タンパク質)です(PLP、MAG、CNPなど他にもいろいろありますが、ミエリンに異常が起こる時にはMBPに変化が起きます)。


MBP.jpg


MBPを一部欠損させたマウス(シバラーマウス:shiverer mouse. 突然変異マウスで、神経軸索のミエリンの形成不全により痙攣発作を起こす)は、電気信号が伝わらず運動失調を起こし100日ほどで死んでしまいます。

また、MBPが足りないと、アミロイドβが増加します(アルツハイマー病のアミロイド仮説の主役です。「アデュカヌマブ・・」参照)。

これはどうしてか?

アミロイドβはAPP(Amyloid-β precursor protein:アミロイドβ前駆体タンパク質)からセクレターゼによって切り出されて作られます。この経路には2通りあります。

APP.gif


 ・最初にαセクレターゼが働く(中心から→に進むと)と、sAPPαという可溶性の神経栄養因子ができ(=非アミロイド産生経路)、
 
 ・最初にβセクレターゼ(=BACE)が働く(←)と、sAPPβができ、そこにγセクレターゼ(=PS1)が働くとアミロイドβ(=Aβ40/42)ができます。

MBPを欠損させたシバラーマウスでは、非アミロイド産生経路が阻害され、アミロイドβが増えました。MBPはアミロイドβを減らす作用があるということです。

つまりMPBが足りないとアルツハイマー病になります(ミエリン仮説が正しければ単にアミロイドβが増えるだけですが)。

MBPには4つのアイソフォームがあります。そのうちの一つMBP21.5KDaは再ミエリン化に最も重要です。人参養栄湯はMBP21.5KDaの回復と、再ミエリン化に有効なことが分かっています。

人参養栄湯の有効成分は、陳皮(ちんぴ=普通の温州みかんの皮です)のフラボノイド成分の、

 ・ヘスペリジンと
 ・ナリルチンです。

<いろいろ書きましたが、まとめると、ミカンの皮を食べると認知症になりにくくなるというような単純な話でした。あれっ、やっぱりそんなに単純じゃないですね>



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「報酬系の障害」  ADHDの方は、ご褒美を待てません。

報酬系の障害


待つ


ADHDの方は、報酬が遅れる(=報酬遅延)のが我慢できません。

 ・我慢できず怒り出したり、待ち切れずに無理やり手に入れたり ⇒ 衝動性

 ・別の刺激で気を紛らわせます ⇒ 注意障害 多動


<やることがないことが死ぬほど嫌いです。待つくらいならいりません。大変ですよね>


報酬遅延とADHD    「ADHDは進化したヒトかもしれません」

起業家


ADHDの人は、目の前の快楽を優先させます。


遅延報酬勾配とADHA


「報酬遅延勾配」が急だからです。

報酬遅延勾配とは、「報酬の得られるのが遅くなるほど、その価値を低く見積もる」という現象です。

欲しいものはすぐに手に入れたい人です。

目の前のお寿司の方が、コツコツ働いて得られる1年後の1000万円より価値があると思うわけです(「遅延報酬について」、「ADHD と 線条体 遅延報酬の障害」参照)。

冷静に考えればずっと価値のある奥さん(や彼女)にバレる可能性が高いのに、目の前にいるちょっとガードの緩い女性の誘惑に負けてしまいます(「据え膳と河豚汁を食わぬは男の内ではない」?)。

それなので長期的な課題をコツコツと行うことができません。


遅延報酬 チンパンジー
(The Evolutionary Origins of Human Patience:Temporal Preferences in Chimpanzees, Bonobos,and Human Adults
Alexandra G. Rosati Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology, alexandra.rosati@duke.edu)

下等な動物は目先の報酬に負けてしまいますが、チンパンジーやボノボのような高等な霊長類は、長期的な視野に立った判断ができます。

ADHDの人は、チンパンジーよりマーモセットやタマリンに近いわけです。

ところが、

以前もブログに書いたように(「遅延報酬について」)、人間はチンパンジーよりもずっと待てません。ある意味ではADHDの人は、さらに進化した人類かもしれません。(人間はお金の場合だと、待てる時間が伸びます。お金は価値が目減りしないからでしょう。金融資産はそれ自体で富を生み出すので)


遅延報酬 人間


人間とチンパンジーの脳の一番の違いは前頭前野です。

人間は前頭前野が大きくなることで、あえて長期的な利益に目をつむって、目の前のエサを選ぶようになったのかもしれません。

目先の報酬の方が価値が高いのは、時間とともに価値が目減りしていく世界です。

旧来の価値がすぐに陳腐化するような変化の大きな世の中では、目の前のエサの方が価値があります。過去の栄光にしがみつく人より、過去はすぐに忘れる人の方が適応しますよね。

<今日最新のPCを1台もらう方が、10年後に同じPCを100台もらうよりずっと価値があります>

チンパンジーより人間が進化した存在だとすれば、遅延報酬の価値割引は人類の淘汰に有利な面があるということでしょう。

ではどうしてそうなったのか?

人間が自らの寿命を知ったからではないでしょうか。

40才の人にとって、50年後の100億円は今日の1万円より価値がないからです。今日広瀬すずと1回デートする方が、30年後の広瀬すずと結婚するよりいいという人っていますよね。

売れない冬物はバーゲンで売って、そのお金でを春物を仕入れて売る方が得ですよね。流行の洋服などは特に。損切りです。これが上手にできないと商売はできません。

(「好奇心の遺伝子」、「ネアンデルタール人の血が騒ぐ」もご参照ください)

ーーーーーーーーーーーーーーーーーーー

先日ADHDの講演のためにカルテを調べて発見したことがあります。

ADHDの人には起業家が極めて多いことです。

加えて、双極性障害もある人は半分近くがフリーランスでした。マスコミに取り上げられた人も多く、特定されるので細かいことは書けませんが。

ADHDがこの世の中に一定数いるのは、人類のためではないかと思います。

ADHDの人につけたニックネームがあります。

「愛すべきおっちょこちょい」です。とってもチャーミングな人が多いです。


<そんなお話を次の講演ではしようと思っています。ADHDの人へのエールを込めて>



ADHDに関する混乱 その2(その1よりさらに勝手な意見です)

ADHDに関して個人的に疑問な点があります(以下の内容は、子供と大人のADHDは別の疾患という前提で書きました)。


子供のADHDの衝動性と、大人のADHDの衝動性ではちょっと質が違うように感じます(まったくの個人的な感想です)。

 ・子供の場合は、良し悪しがあまり分かってなくて他人の邪魔をして、
 ・大人の場合には、良し悪しをある程度分かっているけれど、待てなくて邪魔をする(たとえば人が話している時に口を挟む)ように思います。

後者の場合には、立ち止まれば冷静になって我慢できるような気がします。前者の場合には立ち止まっても冷静にはなれないような気がします。。

 ・子供のADHDの衝動性は、前頭葉(≒良し悪し)により関係し、
 ・大人のADHDの衝動性は、側坐核(≒待てない)により関係が深いように感じます。

ADHDの症状はこれまで、実行機能障害>報酬系の異常で説明されてきたように思いますが、(とくに大人のADHDの場合には)報酬系の異常が大きく関与しているような気がします。

<それと、ADHDの人は、ASD的な匂いを感じることが多いですが、その反対はあまり経験していません(とくに子供の頃に診断されて、大人になっても症状が続いている人は特に)。ADHDは混乱しています。「confusion will be my epitaph」>

以上、まったくエビデンスのない妄想です。



ADHDに関する混乱 その1

ADHD7

ADHDの診断は混乱しています。

子供のADHDと大人のADHDと言われる疾患は違っているという研究報告が増えています。大規模なコホート調査なので信憑性は高いと思います(「ダニーディン・スタディー」、「遅発性・ADHD・・・・」)。

つまり大人のADHDと言われる一群は、これまでのADHDとは違う病気の可能性が高いことになります。

以下はまったくの個人的な見解(思考実験のような)です。

ここではこの二つは別の病気とし、(便宜的に)子供のADHDを旧型、大人のADHDを新型と名づけることにします。

まず旧型について考えます。

 ・旧型で大人になると症状が目立たなくなるタイプ⇒「寛解型」と名付けます
 ・旧型で大人になっても症状が続くタイプ⇒「旧・永続型」と・・

(この両者が違う病気の可能性もありますよね)。

次に新型について考えます。

新型の(大人の時の)症状は、似ているにしても「永続型」とでは症状が違うはずです(そりゃそうですよね、違う病気なんだから)。永続型の方が新型より一般的には重症だと言われています。

さて、新型は本当に大人になって「発病」するのでしょうか。「発病」するなら、発達障害ではないですよね。

ここでは新型も発達障害だとします。

とすると、新型にも、子供の頃に何らかの特徴(症状)があるはずです。それは当然「永続型」や「寛解型」とは違うはずです。ずっと症状は軽いはずです(だから診断されないわけです)。

ですが、重症の新型の中にも子供の頃に顕在化するケースもあるでしょう。これは若年期に顕在化した新型と言えます。

・新型で子供の頃から顕在化するタイプ⇒「新・永続型」と・・
・新型で大人になって顕在化するタイプ⇒「増悪型」と・・

(もちろん可能性としては、旧ADHDが大人になって顕在化する場合もあるでしょう。もっと様々なケースが考えられます)

ということなので、ADHDに関しては診断の問題を整理することが急務です。避けて通ると、今後さらなる問題が起こるでしょう。

もちろんこの二つの病気は生物学的な基盤も、したがって治療法も違うと考えるべきです。

このままでは、うつ病の二の舞になります。うつ病の抗うつ薬の効果は、最重症以外ではプラセボと有意差がつきません。診断の精度が低いことが原因のひとつでしょう。


<小児の領域と大人の領域の研究者、臨床と基礎の研究者の間の溝を埋めていくことが、とても重要だと思います>


プロフィール

ドクターサナギ

Author:ドクターサナギ
「あさなぎクリニック」心療内科・精神科・メンタルクリニックの医師です。反田克彦(そりた・かつひこ)と申します。クリニックは山梨県甲府市の蓬沢町にあります。国道20号(甲府バイパス)の近くで、石和や八代(笛吹市)や甲州市からも、大月や都留、南アルプス市や韮崎、北杜市からのアクセスも良好です。臨床心理士によるカウンセリング、うつ病の復職支援施設・リワークポルト、あさなぎカフェも併設されています。

本を読んだり、音楽を聴いたり、昔の映画を見るのが好きです。どうぞよろしく。

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